重症细菌感染治疗优化思路：从延长输注到 TDM

引言

β-咪唑衍生物为一段时间一般来说杀灭类固醇，评论本类杀灭类固醇的 PK/PD, T＞MIC 是关键性参数。扩大漏出一段时间的方法有有 3 种：1. 增极高剂量；2. 较短给药间期；3. 延至口服一段时间：包括定时口服（如延至 3 h 口服）和近十年口服（如近十年 24 h 口服）[1]。本文着重介绍，近期学术研究刊载的有关 延至口服可显着优化β-咪唑衍生物病人风湿热感染者的新循证证据和临床研究经验。

β-咪唑衍生物延至口服显着的临床研究获益

1. 显着减少 T＞MIC 越来越具经济效益

与传统口服方式或与增极高给药次数相比较，延至口服能获得越来越多 T＞MIC，越来越具经济效益 [2]。

2. 显着减少尿液到有组织的转到速率

类固醇进入肠胃后，通过各种生理屏障向有组织转运，穿过作用部位。杀灭类固醇在感染者部位的沸点决定了其和杀灭活性的持续一段时间。学术研究结果断定延至口服显着减少β-咪唑类固醇从尿液到有组织的转到速率 [3]。

图示：与 30 min 口服相比较，美罗培南 3 h 口服减少类固醇从尿液到有组织的转到速率

3. 显着减小病患者失踪极高风险

著名的 DALI 学术研究涵盖了 10 个发达国家扩展到 211 则有风湿热感染者病患者，不感兴趣哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南病人。学术研究结果断定，与在在口服相比较，延至β-咪唑类固醇口服显着减少下呼吸道感染者病患者 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 打分 ≥ 9 的风湿热感染者病患者，与在在口服相比较，延至β-咪唑类固醇口服显着减少临床研究治愈率 (减少达 2 倍) 和减小失踪极高风险 (减小达 2/3)[5]。

另外一项荟萃分析通过检索 PubMed 和 Scopus 样本库，共扩展到 14 项学术研究 (1229 则有病患者)，结果同样断定与在在口服相比较，延至β-咪唑类固醇口服显着减小肺部感染者的失踪极高风险 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 显着减少病患者临床研究治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 样本库的 Meta 分析结果断定，与在在口服相比较，近十年口服β-咪唑类固醇显着优化 ICU 下呼吸道感染者病患者的临床研究治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时显着减少风湿热感染者病患者 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的临床研究治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列学术研究扩展到 194 则有铜绿假单胞菌感染者的风湿热病患者，分别不感兴趣哌拉西林/他唑巴坦延至口服或在在口服病人，其学术研究结果显示，病人风湿热感染者 (APACHE II ≥ 17) 延至口服β-咪唑类固醇显着优化临床研究预后 [8]。

β-咪唑衍生物延至口服的符合病患者

1. 下呼吸道风湿热感染者病患者

2019 年英国和风湿热医学学会/英国药学和病人学会 (SFAR/SFPT) 上发布的《优化β-咪唑类固醇病人风湿热感染者须知》（以下简称须知）中的强烈提议：对于 下呼吸道-风湿热感染者病患者，推荐运用于β-咪唑类固醇延至口服 (或近十年口服)，以优化临床研究治愈率 [4]。

美国 IDSA 也有相似推荐提议，2016 年 HAP/VAP 须知中的指出：其所基于 PK/PD 优化杀灭病人，初始经验性病人 HAP/VAP 运用于β-咪唑类固醇简便延至口服。

2. 脓毒症休克感染者病患者

风湿热脓毒症病患者是否运用于β-咪唑类固醇近十年口服，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列学术研究探寻。

2013 年着手的 BLING-I 学术研究是一项革命性、随机实验组的全面性验证实验，学术研究结果断定与在在口服相比较，近十年口服β-咪唑类固醇，β-咪唑类固醇的白蛋白沸点超过 MIC 的比则有显着增极高，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 学术研究必要性扩大样本数量，却出现了阴性结果，分析原因可能是由于扩展到过多需肾脏替代病人的脓毒症病患者 [10]。

在此之后同步进行的 BLISS 学术研究，是一项革命性、双中的心、开放性系统性实验，计有 140 则有病患者，BLISS 实验结果与 BLING-I 学术研究相似，重新证明了近十年口服的显着优化效果 [11]。随后着手的 2 次 Meta 分析结果以外对上述结论同步进行了验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 临床研究 III 期 RCT 学术研究，预计扩展到 7000 则有风湿热脓毒症病患者，将对终于口服方法有同步进行定论 [13]。

因此《须知》中的强烈提议：对于脓毒症休克病患者，推荐运用于β-咪唑类固醇延至口服 (或近十年口服)，以优化临床研究治愈率。

3. 病情严重程度打分极高风湿热感染者病患者

《须知》中的同样强烈提议：对于 病情严重程度打分极高的风湿热感染者病患者，推荐运用于β-咪唑类固醇延至口服 (或近十年口服)，以优化临床研究治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 须知中的推荐运用于β-咪唑类固醇延至口服的符合细菌性并不一定包括：1. 非发酵阴性杆菌；2. 极高 MIC 细菌性。 临床研究其所用中的，平稳一段时间长、平稳性好的β-咪唑类固醇越来越简便用于延至口服病人。相异并不一定β-咪唑类杀灭类固醇，运用于延至口服对比在在口服优化其 T＞MIC 达标标准差，具有显着不同。具体凸显在临床研究上，2018 年 Lancet 的 Meta 分析结果断定化合物青霉烯和酶抑药物复合药物延至口服，可以显着减小脓毒症病患者失踪极高风险；而延至丙二酸口服，对于减小脓毒症病患者失踪无统计学不同 [12]。

β-咪唑衍生物延至口服的病人类固醇检测（TDM）

对β-咪唑类固醇同步进行 TDM 同样具有众多临床研究获益。首先，是越来越得心其所手。通过 TDM 可以越来越得心其所手监测β-咪唑类固醇延至口服病人风湿热感染者的血药沸点。其次，是越来越安全及。TDM 控制杀灭类固醇漏出量，有效控制杀灭类固醇的毒性，减少同时确保安全及性。最后，通过 TDM，保证安全及前提，调整沸点实现减缓耐药目标。

专家提议，对危风湿热感染者病患者、肾清除率增极高的病患者、肥胖病患者、肾功能不全病患者、老年病患者、囊性增生病患者越来越简便出台 TDM。任何严重/危及生命的感染者、验尸部位不同导致相异类固醇沸点存在不同的感染者、感染者源控制不佳的感染者等感染者并不一定也简便出台 TDM。

专家提议，①病人区间/指数窄，②类固醇毒性可致住院、也就是说损伤或失踪，③直接剂量调整与临床研究参数彼此间不清楚，④白蛋白沸点与临床研究或毒性密切相关，⑤剂量和临床研究不能不直接预期，⑥药代物理现象样本不能不预期的类固醇出台 TDM 监测 [14]。临床研究中的提议出台 TDM 的β-咪唑类固醇包括培南、美罗培南等化合物青霉烯类，丙二酸类和青霉素衍生物 [15]。

目前，TDM 在相异发达国家指派状况不一致，极少处于起步阶段，很少 ICU 出台 TDM 来指导β-咪唑类固醇。未来，多中的心、系统性 TDM 学术研究/须知正在着手或规章。

概述

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