Sci Transl Med：揭示肥胖关的基因FTO调控能量代谢新机制

糖尿病系统性突变（FTO）是第一个被找到在糖尿病之中发挥最重要依赖性的突变，在调节身高和脂肪酸含量特别具有最重要依赖性，但具体情况的分子可机制以及是否能够借助于细胞器可化合物诱导FTO活性来放射治疗糖尿病系统性的新陈代谢类疾病长期以来以来并不可信。之中国科学院上海突变组图表统计分析所杨运桂他的团队与上海生物技术图表统计分析所黄牛和张二荃他的团队合作开发找到，伦他卡朋，作为FDA同意证书的一种霍奇金的辅助放射治疗本品，能够通过诱导FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去转录酶活性管控能量新陈代谢。系统性图表统计分析成果在4同月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A结构上作为旅行者RNA上丰度最高的结构上类型，相当多参与脊椎动物的发育、免疫、干细胞新增、脂肪酸分化以及生成和转移等生命过程。图表统计分析他的团队采用基于结构的终端筛选方法找到了伦他卡朋能直接结合FTO并诱导其m6A去转录酶活性，而对另一m6A去转录酶ALKBH5以及DNA转录和组复合物结构上的去转录酶不会诱导依赖性。图表统计分析找到人体内在服用伦他卡朋后表现不止身高非同着减少、血糖水准明非同降低以及脂肪酸民间组织产热明非同增强等特征。随后通过酪氨酸组统计分析找到生物合成极为重要突变G6PC在FTO敲低后强调非同着持续上升。通过统计分析胰脏FTO前提条件性敲除的人体内之中胰脏民间组织的酪氨酸组以及m6A的结构上小曲图表后找到，在FTO前提条件敲除胰脏民间组织之中FOXO1旅行者RNA上两个m6A结构上残基水准升温，从而管控了G6PC强调。为了进一步图表统计分析人体内胰脏之中FTO如何管控G6PC的强调，图表统计分析者通过腺病毒导入G6PC启动子红光素酶统计分析报告子系统来观察人体内胰脏红光成像。胰脏前提条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂养伦他卡朋的人体内都展现不止G6PC接收机减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC红光接收机而m6A去转录极为重要突变的FTO则无法成功回补，推测了FTO-FOXO1-G6PC通路在胰脏之中管控血糖变化的机制。图表统计分析者还找到，伦他卡朋引致人体内腹股沟粉红色脂肪酸民间组织（iWAT）产热增加的分子可机制也同样是由于FTO受到诱导后，FOXO1旅行者RNA上m6A水准增加引致FOXO1复合物强调持续上升引致。与胰脏民间组织相同的是，在脂肪酸民间组织之中FOXO1对酪氨酸变异的诱导依赖性能调高产热极为重要变异UCP1的强调。UCP1启动子的红光素酶统计分析报告突变试验推测，FTO敲低后m6A结构上水准在FOXO1旅行者RNA上升温，引致了FOXO1复合物强调持续上升，从而调高了UCP1的强调。该图表统计分析进一步推断不止了FTO在能量新陈代谢特别管控的分子可机制，并且FTO的诱导剂伦他卡朋的找到对糖尿病病患者的医学服用具有一定指导意义。零碎不止处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116